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Nel XV secolo i Greci a Venezia erano presenti già in gran numero nella laguna veneziana sia per ragioni commerciali sia perché la Repubblica li impiegava nelle galee e nella cavalleria leggera (stratioti). La loro presenza crebbe dopo la caduta di Costantinopoli. Il 28 novembre 1498 ottennero dal Consiglio dei Dieci il permesso di fondare, sul modello delle altre comunità forestiere, una propria confraternita (detta scuola), che dedicarono a San Nicolò. L'unica condizione imposta dal Consiglio era che il numero dei confratelli maschi non superasse 250, mentre quello delle donne era illimitato.
La Scuola si riuniva ogni tre anni in assemblea plenaria, chiamata Capitolo generale, che eleggeva a maggioranza un organo di governo di 60 membri, detto Capitolo dei Quaranta e Giunta. Quest'ultimo aveva il potere di nominare e revocare cappellani e altri dipendenti (ad eccezione degli arcivescovi, eletti dal Capitolo generale), nonché di legiferare su tutto ciò che riguardava il culto, l'istruzione, l'assistenza e il buon ordine interno. Il potere esecutivo era affidato alla Banca, composta da un gastaldo (o guardiano), un vicario e uno scrivano (cancelliere), affiancati da 4 procuratori per la gestione della chiesa e 12 decani. Nel 1563 tale potere fu trasferito a un Capitolo particolare di 40 o 60 membri. La supervisione generale, inizialmente affidata al Consiglio dei Dieci, passò nel 1534 ai Provveditori di Comune.
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